红海优配非奈利酮与SGLT-2i同步起始联合治疗，尽早启动、尽早获益

*仅供医学专业人士阅读参考红海优配

CONFIDENCE研究：从ERA惊艳亮相到亚组分析再引关注！

此前，CONFIDENCE研究于今年第65届欧洲肾脏病年会（ERA）惊艳亮相。其研究结果表明，在2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）患者中，在使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）的基础之上，同步起始非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）恩格列净，可让患者在6个月实现更大的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降幅，且并未增加用药风险[1]。

近期，CONFIDENCE研究的亚组分析结果[2]再次引发了广泛关注。此次亚组分析进一步细化研究，为临床实践提供了更具针对性的指导。基于此，本频道特邀天津市第三中心医院邸阜生教授、北京大学第一医院吴红花教授、天津医科大学朱宪彝纪念医院马泽军教授分享CONFIDENCE研究及此次亚组分析带来的临床启示，以飨读者。

CONFIDENCE研究回顾：

非奈利酮与SGLT-2i同步起始联合，降蛋白尿实现“1+1>2”

CONFIDENCE研究纳入了年龄≥18 岁、确诊T2D、估算（eGFR）在 30~90ml/min/1.73m²、UACR在100~5000mg/g 的患者，且所有参与者在筛选时均已接受最大耐受剂量的RASi治疗超过1个月[1]。

研究将患者分为联合治疗组（非奈利酮+恩格列净）、非奈利酮单药组（非奈利酮+安慰剂）和恩格列净单药组（恩格列净+安慰剂）。非奈利酮采用个体化给药，基线 eGFR<60ml/min/1.73m²时给予10mg/d，eGFR≥60ml/min/1.73m²时给予20mg/d，恩格列净则固定剂量为10mg/d[1]。

研究结果显示，联合治疗组展现出显著优势。治疗第2周，UACR较基线降幅即超30%，随后持续降低，第3个月降幅超40%，第6个月时较基线降低52%。与单药治疗相比，联合治疗的叠加效应明显。第6个月时，联合治疗组UACR降幅（52%）显著优于非奈利酮单药组（额外降低29%）和恩格列净单药组（额外降低32%），P值均<0.001。但在药物治疗结束后的30天随访期内，三组UACR均有所回升（如图1）。在安全性方面，联合治疗组总体不良事件特征与单药治疗组相似，因不良事件和严重不良事件导致停药的比例较低（<5%）[1]。

图1 研究期间，三组患者UACR的变化[1]

亚组分析：非奈利酮+SGLT-2i同步起始方案

对不同肾病风险患者具有一致疗效和耐受性

这项预先指定的分析旨在确定：非奈利酮+SGLT-2i联合方案对不同CKD风险分层患者的有效性和安全性[2]。

▌研究方法

该研究为一项双盲、双模拟临床试验，共纳入818例T2D合并CKD患者，UACR 100~5000mg/g。所有患者在接受RASi治疗的基础上，被随机分为三组：一组接受每日1次非奈利酮联合恩格列净治疗，另外两组分别接受每日1次非奈利酮单药治疗或恩格列净单药治疗。研究的主要终点为不同KDIGO风险分层患者中UACR从基线至第180天的相对变化[2]。

▌研究结果

在781例具备完整基线数据的患者中，11.3%被归为低/中度风险组，29.6%被归为高风险组，59.2%被归为极高风险组，提示纳入人群分布较为广泛，包含不同肾脏疾病进展风险患者[2]。

治疗第6个月时，联合治疗组在所有KDIGO风险分层中均显著降低UACR水平。具体降幅为：低/中度风险组-61.7%、高风险组-60.7%、极高风险组-52.4%，且该降幅在各风险组中均持续优于两种单药治疗组。不同风险组起始联合降低UACR相对于单药的变化分别是，在中低危患者（微量白蛋白尿/G1-G2期）降低UACR达62%，比SGLT-2i额外多降38%；在高危组降低UACR达61%，比SGLT-2i额外多降45%；在极高危组降低UACR达52%，比SGLT-2i额外多降25%[2]。

图2 不同风险组起始联合降低UACR相对于单药的变化

对于血钾，联合组低/中危和高危组血症风险更低；且整体而言，联合治疗的安全性在所有风险分层患者中保持一致，未出现未预期的安全信号[2]。

专家点评：CONFIDENCE研究及其亚组分析结果具有重要临床意义

CKD治疗不应观望等待，蛋白尿管理更应持续用药

邸阜生教授表示，CONFIDENCE研究所呈现的结果，打破了传统“等待观望”的阶梯式CKD治疗策略，支持“早期积极干预”的理念，对于已经出现微量白蛋白尿（UACR≥100mg/g）的患者，可在RASi基础上同步启动非奈利酮+SGLT-2i联合治疗。其研究结果有力的证实了CKD“金三角”方案在控制蛋白尿方面的叠加效应，但耐受性与单药治疗类似，因此不用担忧应治疗药物增多而导致风险增加。

邸阜生教授还强调，研究中所观察到停药后蛋白尿水平的回升，特别值得我们深思。联合治疗组、非奈利酮单药组、恩格列净单药组第210天（即停药后30天）的UACR分别升高至治疗结束时的1.63倍、1.45倍、1.44倍。这是否就代表治疗没有意义？显然并非如此。

相反，联合治疗组停药后的UACR反弹幅度略高于两个单药组，更代表非奈利酮+SGLT-2i的治疗方案与降低UACR有更强的相关性——用药期间对蛋白尿的抑制越明显，停药后向治疗前状态恢复的“反弹空间”自然更大，是疗效强度对应的自然现象。这些数据进一步验证了“持续用药”对T2D相关CKD患者长程管理的重要性，也为临床随访提供参考。

低至高风险CKD患者，均可使用非奈利酮+SGLT-2i联合方案

对于亚组分析的结果，吴红花教授表示，这项CONFIDENCE亚组分析明确了“联合治疗对不同风险CKD患者疗效的一致性”。此前nsMRA与SGLT-2i联合治疗的研究多聚焦整体人群红海优配，未明确不同风险层的获益差异，而本研究通过分层分析证实，无论患者基线风险如何，联合治疗相较于单药的优效性始终存在，且安全性可控。且低/中度风险组UACR降幅高达61.7%，超过高风险和极高风险组，这一结果为“早期联合”的策略也起到了积极的推动作用。

马泽军教授补充道，该亚组分析为临床提供了“不同CKD风险层级不影响联合治疗的耐受性”的证据。此前，面对高风险患者，医生常因担心肾功能波动而犹豫启动联合治疗。但此次数据显示，极高风险组联合治疗UACR降幅可达52.4%，且早期eGFR下降风险更低，说明联合治疗的肾脏保护作用在高风险人群中同样可靠，直接打消了对于治疗风险的顾虑。未来临床实践中，对CKD患者应更早启动联合治疗，更好的实现蛋白尿控制。

小结

CONFIDENCE研究及其亚组分析，为T2D合并CKD患者的治疗提供了更丰富、更精准的证据，非奈利酮+SGLT-2i的联合治疗方案有望在临床实践中为患者带来更大的获益。

专家简介

邸阜生教授

天津市第三中心医院

主任医师、教授、天津名医

天津市糖尿病学会副主任委员

天津市医学人文学会主任委员

中国医师协会内分泌代谢分会委员

中国医师协会循证医学专业委员会委员

吴红花教授

北京大学第一医院

内科学内分泌专业博士（北京大学），主任医师，硕士生导师

核心及SCI期刊发表学术文章五十余篇，参与写作、翻译专业书籍8部。承担及参与多项科研项目。

担任中华糖尿病杂志通讯编委、审稿人，中华预防医学杂志、中华医学杂志、中国糖尿病杂志、中华围产医学杂志特约审稿人。

中华医学会糖尿病学分会妊娠糖尿病学组副组长

中华医学会内分泌学分会神经内分泌学组成员

中国医药教育协会糖尿病专业委员会常委

中华预防医学会妊娠合并糖尿病专委会委员

马泽军教授

天津医科大学朱宪彝纪念医院

血液净化中心，主任医师

天津医学会糖尿病分会青年委员，天津医学会内分泌分会青年委员，天津医师协会肾脏病分会委员，中国病理生理内分泌与代谢分会青年委员

参考文献：

[1]Agarwal R, Green J B, Heerspink H J L, et al. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2025, 393(6): 533-43.

[2]Vaduganathan M, Green J B, Heerspink H J L, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the spectrum of kidney risk in the CONFIDENCE trial [J]. Nephrol Dial Transplant, 2025.

简短处方信息

【药品名称】

通用名称: 非奈利酮片

商品名称: 可申达®（Kerendia®）

【成份】

本品主要成份为非奈利酮。

【适应症】

本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。

【用法用量】

非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。

【不良反应】

非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（14.0%），其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。

【禁忌】

· 对活性成份或任何辅料过敏。

· 与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。

· 患有Addison氏病。

【注意事项】

1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。

【药物分类】

处方药

【药品上市许可持有人】

名　　称：Bayer AG

注册地址：51368 Leverkusen, Germany

【生产企业】

企业名称：Bayer AG

生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

【说明书版本】

核准日期：2022年06月28日

修改日期：2025年02月12日

关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。